全球每年新增肺癌約 248 萬(wàn)例，死亡約 180 萬(wàn)例，長(zhǎng)期位居所有惡性腫瘤死亡原因的首位。

而在中國(guó)，這一數(shù)字更為沉重——每年新發(fā)肺癌約 100 萬(wàn)例，死亡約 73.3 萬(wàn)例，占全球近二分之一，發(fā)病率與死亡率雙雙居全國(guó)第一。

其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的約 85 %，鱗狀 NSCLC 約占 30%～35%，約 70% 患者確診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，5 年生存率不到 10%。

過(guò)去 10 多年，肺癌治療雖然從化療走到了「免疫聯(lián)合化療時(shí)代」，但眼下已明顯觸及「天花板」。療效提升有限，而且因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)問題，抗血管治療始終難以進(jìn)入 鱗狀 NSCLC 一線，這一領(lǐng)域也長(zhǎng)期缺乏真正的突破點(diǎn)。

2025 年 10 月 19 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)在 ESMO 2025 年會(huì)上公布了 HARMONi-6 最新研究結(jié)果，首次為這一長(zhǎng)期困局帶來(lái)突破性改善。該研究也已同步發(fā)表于《柳葉刀》。

圖源：參考資料 4

丁香園特邀 HARMONi-6 研究分中心主要研究者、山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 孟祥姣教授 進(jìn)行深度解讀。

全球死亡率第一的癌癥，迎來(lái)最新治療

依沃西單抗是一種同時(shí)靶向 PD-1 和 VEGF 的雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷 PD-1 與 PD-L1/PD-L2 的結(jié)合，以及 VEGF 與其受體的結(jié)合，發(fā)揮免疫增強(qiáng)與抗血管生成作用。

它不僅是全球首個(gè)獲批上市的「腫瘤免疫 + 抗血管生成」雙抗，也是中國(guó)第二個(gè)自主研發(fā)并獲批上市的雙特異性抗體新藥。[5]

目前已在國(guó)內(nèi)的獲批的適應(yīng)癥：

2024 年 5 月：首次獲批，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于經(jīng) EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的 EGFR 基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 患者的二線治療。

2025 年 4 月：新增適應(yīng)癥，單藥用于 PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的一線治療。

現(xiàn)階段，免疫治療在臨床上更多針對(duì)的是非鱗狀 NSCLC 患者。

但在鱗狀 NSCLC 中，治療始終更具挑戰(zhàn)：一方面缺乏明確可用的靶向突變，另一方面疾病多發(fā)生在中央型氣道、緊貼大血管，出血風(fēng)險(xiǎn)高，傳統(tǒng)抗血管藥物難以安全使用，治療空間長(zhǎng)期受限。[3]

那么，鱗狀 NSCLC 的下一步突破在哪里？

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)牽頭的 HARMONi-6 研究，將目光聚焦于依沃西單抗聯(lián)合化療與替雷利珠單抗聯(lián)合化療在一線治療晚期鱗狀 NSCLC 中的療效與安全性比較。

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，共納入 532 例未接受系統(tǒng)治療的晚期鱗狀 NSCLC 患者，按 1:1 隨機(jī)分配至兩組，治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受毒性或滿 24 個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為總生存期 (OS) 。

研究結(jié)果顯示，依沃西單抗聯(lián)合化療顯著優(yōu)于替雷利珠單抗聯(lián)合化療。

依沃西單抗組中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS） 為 11.1 個(gè)月，對(duì)照組為 6.9 個(gè)月，PFS 絕對(duì)值改善△PFS= 4.24 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.60，P<0.0001）。

在不同 PD-L1 表達(dá)人群中均觀察到穩(wěn)定獲益：

PD-L1 陰性（TPS＜1 %）：mPFS 9.9 vs 5.7 個(gè)月（HR=0.55，95% CI 0.37–0.82）

PD-L1 陽(yáng)性（TPS≥1 %）：mPFS 12.6 vs 8.6 個(gè)月（HR=0.66，95% CI 0.46–0.95）

此外，在有無(wú)肝轉(zhuǎn)移、不同基線轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的亞組分析中，依沃西單抗聯(lián)合化療均保持一致獲益。

整體來(lái)看，無(wú)論 PD-L1 表達(dá)陰性或陽(yáng)性，也無(wú)論是否合并肝轉(zhuǎn)移、基線轉(zhuǎn)移灶數(shù)量多少，依沃西單抗聯(lián)合化療均帶來(lái)了顯著的 mPFS 獲益。

在安全性方面，兩組總體耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)：

≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）：依沃西單抗組 63.9%，替雷利珠單抗組 54.3%。

≥3 級(jí)免疫相關(guān)不良事件：兩組發(fā)生率相近

≥3 級(jí)出血事件：依沃西單抗組 1.9%，替雷利珠單抗組 0.8%。

同時(shí)，依沃西單抗安全性可控，無(wú)額外出血風(fēng)險(xiǎn)負(fù)擔(dān)。

一線治療待獲批，有望改寫全球指南

2025 年 7 月，基于 HARMONi-6 研究的優(yōu)異結(jié)果，依沃西單抗注射液的第三項(xiàng)適應(yīng)癥申請(qǐng)已獲受理，擬用于聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀 NSCLC。[6]

孟祥姣教授介紹，依沃西單抗聯(lián)合化療在一線治療中的表現(xiàn)已明顯優(yōu)于既往標(biāo)準(zhǔn)方案，帶來(lái)了更清晰的生存獲益?！溉绻驍?shù)據(jù)繼續(xù)保持同樣趨勢(shì)，未來(lái)不僅會(huì)推動(dòng)國(guó)內(nèi)指南更新，也有望進(jìn)入國(guó)際指南?！?/p>

外界擔(dān)心的「出血風(fēng)險(xiǎn)」也在此次試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。孟教授表示，團(tuán)隊(duì)在早期確實(shí)保持謹(jǐn)慎，「但隨著研究推進(jìn)，并未出現(xiàn)預(yù)期中的大咯血情況，整體安全性可控?！?/p>

她強(qiáng)調(diào)，患者及家屬最看重的始終是兩點(diǎn)：療效好不好、副作用能否被接受。

「當(dāng)一個(gè)方案療效更優(yōu)，而副作用沒有增加，自然更容易成為臨床上的首選?！?/p>

在 PD-L1 陰性人群中，本研究同樣觀察到顯著獲益：mPFS 由 5.7 個(gè)月提升至 9.9 個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降 55%。這也意味著，過(guò)去被認(rèn)為「更難獲益」的人群，同樣有了明確的治療價(jià)值。[4]

「依沃西單抗聯(lián)合化療的效果，已經(jīng)超出了以往 PD-1 聯(lián)合化療的一線標(biāo)準(zhǔn)，為鱗狀 NSCLC 患者提供了更優(yōu)的新選擇。」

展望后續(xù)治療策略，孟教授認(rèn)為，PD-L1 陽(yáng)性患者可能會(huì)更多考慮單藥模式；而在 PD-L1 陰性人群中，單藥是否具備獨(dú)立價(jià)值，仍有待進(jìn)一步研究。

對(duì)于過(guò)去始終缺少更好選擇的鱗狀 NSCLC 患者而言，這一次的突破，可能意味著一個(gè)新的治療時(shí)代正在開啟。

致謝：本文經(jīng) 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 孟祥姣教授 專業(yè)審核

策劃：iroka｜監(jiān)制：islay

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