首頁資訊全球首例！徐滬濟教授團隊成功應用 iPSC-CAR-NK 細胞治療重癥難治性 dcSSc

全球首例！徐滬濟教授團隊成功應用 iPSC-CAR-NK 細胞治療重癥難治性 dcSSc

來源：泰然健康網時間：2025年06月26日 08:39

系統(tǒng)性硬皮?。⊿ystemic sclerosis, SSc）是一種以血管異常、免疫活化和進行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫性疾病，臨床治療長期面臨藥效局限、纖維化不可逆、疾病異質性高等挑戰(zhàn)。特別是在彌漫型皮膚硬化性 SSc（dcSSc）中，常規(guī)藥物療效有限，預后差。

當前盡管自體造血干細胞移植（HSCT）或 CAR-T 細胞療法在部分難治性病例中取得初步進展，但也面臨高毒性反應（如 CRS、ICANS）、制備個體化限制和生產標準化等問題，嚴重阻礙了其在更廣泛自身免疫人群中的推廣。

2025 年 6 月 24 日，海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院徐滬濟教授團隊在 Cell 上發(fā)表了文章 An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis，采用一種以誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）為基礎的工程化 CD19/BCMA 雙靶點嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）產品（QN-139b），并在重癥難治性的 dcSSc 患者中實現(xiàn)了首例成功臨床轉化。

該研究不僅填補了 CAR-NK 療法在硬皮病中的應用空白，更為「現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向」的自身免疫疾病精準治療建立了新范式。

圖 1.發(fā)表文章截圖

QN-139b 是一種源自基因工程 iPSC 庫的雙 CAR-NK 細胞，通過多重基因編輯優(yōu)化免疫兼容性、增強功能活性并引入安全機制，實現(xiàn)對 B 細胞和漿細胞的廣譜靶向，有效覆蓋自身免疫疾病中多樣化的致病效應細胞群體。

圖 2. 細胞制備流程

基于體外細胞實驗和動物模型中的研究基礎，我們在采用 QN-139b 治療 dcSSc 患者，并從中觀察到良好的治療耐受性，且在治療后 6 個月內，患者的臨床癥狀和免疫指標均實現(xiàn)全面改善。

首先，患者達到了血清免疫學重建。

具體表現(xiàn)在外周 B 細胞迅速清除，自身抗體（Scl-70、SSA）大幅下降、血清 IgM/IgA/IgE 持續(xù)下降和記憶 B 細胞群消失，提示免疫系統(tǒng)實現(xiàn)深度重構。

圖 3. QN-139b 輸注前后不同時間點 dcSSc 患者臨床、免疫學和結構測量的變化

圖 4. QN-139b 輸注前后 dcSSc 患者免疫細胞和 B 細胞亞群組成和功能的變化

其次，患者實現(xiàn)了皮膚組織學與臟器結構的改善。

患者的 mRSS 評分持續(xù)下降，超聲顯示皮膚彈性增強、紅腫硬化緩解；肺 HRCT 提示彌漫性玻璃樣病變減少，心臟 MRI 顯示心肌纖維化明顯逆轉；指甲毛細血管鏡顯示血管密度增加、新生血管形成；皮膚組織病理提示包括 B 細胞和 CD8+T 細胞在內的炎癥細胞浸潤改善，真皮層膠原積聚減少和皮膚分泌腺的再生。

圖 5. QN-139b 治療的 dcSSc 患者皮膚和血漿樣本的時空蛋白質組圖譜

研究通過多組學機制深入解析了療效機制：系統(tǒng)性免疫抑制與組織再生修復。

本研究通過縱向、多層次組學技術系統(tǒng)解構了 QN-139b 治療 dcSSc 的作用機制，揭示其不僅實現(xiàn)了病理性免疫應答的高效終止，還重塑了皮膚等終末器官的結構與功能，形成「免疫重置 + 組織再生」協(xié)同轉歸。

這一機制的全面性和一致性，在多種維度的組學數(shù)據(jù)中均得到了驗證，標志著 iPSC-CAR-NK 療法具備強烈的雙重調節(jié)潛力。

(一)

單細胞免疫組學：重構免疫細胞譜系與克隆動態(tài)

通過在治療前及 M1、M2、M3 等關鍵時點進行 5'單細胞 RNA 測序聯(lián)合 BCR/TCR 測序，對患者外周免疫細胞進行縱向追蹤，揭示了 CAR-NK 治療誘導的深度免疫重塑。

治療后 B 細胞在 M1 階段被完全清除，后續(xù)重建以幼稚 B 細胞和未成熟 B 細胞為主，病理性記憶 B 細胞與切換型漿細胞持續(xù)缺失，提示治療實現(xiàn)了「去病態(tài)譜系」與免疫系統(tǒng)重啟。

BCR 克隆分析顯示 M3 時 BCR 庫與基線無克隆重疊，表明新生 B 細胞源自初始克隆激活而非殘余記憶克隆擴張。

T 細胞譜系亦呈顯著變化：CD8? T 細胞在 M1 短暫擴張后恢復至穩(wěn)態(tài)，CD4? T 細胞逐漸減少，顯示免疫清除與穩(wěn)態(tài)維持在時間上具有分工，體現(xiàn) CAR-NK 介導免疫重建的階段性與協(xié)調性。

(二)

轉錄組信號通路分析：炎癥下調與再生上調雙軌重塑

通過對不同時間點免疫細胞的轉錄組 GSEA 分析，QN-139b 治療誘導了系統(tǒng)性免疫重塑。

一方面，Th17 分化、NIK/NF-κB 軸、樹突狀細胞遷移和 IL-17 生成等關鍵炎癥通路顯著下調，提示自身免疫相關炎癥負荷實質性緩解；另一方面，B 細胞分化、ATP 合成和氧化磷酸化等穩(wěn)態(tài)與代謝通路顯著上調，表明免疫系統(tǒng)正向能量代謝支持下的穩(wěn)態(tài)恢復轉變。

此外，PTPN6、SPIB 等免疫負調節(jié)因子持續(xù)升高，構建內源性負反饋回路，有助于防止免疫反應過度激活與復發(fā)，整體反映出由「病理激活」向「穩(wěn)態(tài)自限」的免疫重編程過程。

(三)

空間蛋白質組學：器官層級的結構修復與功能恢復

在治療前后獲取的皮膚活檢中，利用 LCM-MS 技術對表皮、基底層、真皮膠原及汗腺進行高分辨率空間蛋白質組學分析，結果顯示 CAR-NK 治療誘導了皮膚蛋白表達的區(qū)域性重構。

治療第 3 個月（M3）時，各組織區(qū)在 PCA 中顯著偏離基線，表明全局蛋白表達發(fā)生系統(tǒng)遷移。

表皮與基底層中蛋白合成與修復通路（如翻譯起始、肽鏈延伸、角質形成細胞分化）顯著激活，反映出結構更新與修復的進行；真皮層中膠原降解與基質重塑通路上調，提示纖維化逆轉伴隨再生響應啟動。

汗腺區(qū)域仍維持抗原呈遞與干擾素相關信號，說明在炎癥緩解背景下局部免疫監(jiān)視功能得以保留，體現(xiàn)出 CAR-NK 介導的「靶向清除、選擇性保留」式免疫重塑。這些空間蛋白組學特征為器官功能恢復提供了分子證據(jù)。

(四)

血漿蛋白組學：系統(tǒng)性炎癥解除與組織修復的分子證據(jù)

通過治療前后血漿蛋白質譜的動態(tài)分析，QN-139b 誘導的免疫環(huán)境重塑和組織微環(huán)境改善得以驗證。

治療后，抗炎與負調節(jié)因子（如 TNFAIP3、IL22RA2、MERTK）顯著上調，提示免疫應答由病理激活轉向自限穩(wěn)態(tài)；同時，促炎及抗原呈遞相關分子（如CIITA、CD83、CXCR4、HLA-B）顯著下降，反映出炎癥被有效抑制，免疫系統(tǒng)處于「低響應」狀態(tài)。

此外，與血管生成和組織修復相關的蛋白（如CD93、MMP2、AMOTL1）持續(xù)上調，促進氧供與代謝功能恢復。整體描繪出CAR-NK治療引導的「免疫清除 + 組織再生」雙重治療路徑。

本研究首次系統(tǒng)展示了 iPSC 來源 CAR-NK 細胞在難治性自身免疫病治療中的完整路徑—從多基因工程設計、體外功能強化、體內安全性驗證，到臨床中的免疫重建與組織修復。其「現(xiàn)貨型、廣譜清除、低毒副作用」的特點突破了傳統(tǒng) CAR-T 的技術瓶頸，提供了具有規(guī)?；D化潛力的創(chuàng)新治療平臺。

未來，CAR-NK 及其衍生版本有望應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等 B 細胞主導型疾病，iPSC-CAR 平臺也將成為下一代精準免疫治療的重要支柱。