來自 Rush 大學醫(yī)學中心的 Augusto Miravalle 教授就「多發(fā)性硬化的治療進展」做了專題報告。通過展示三個病例，指出當前臨床上常面臨的挑戰(zhàn)：何時啟動免疫修飾治療（DMT），何時更換 DMT 藥物及更換為何種 DMT 藥物。

病例 1

從第一個病例引出對「不伴有臨床癥狀的 MRI 新發(fā)病灶，是否應視為復發(fā)，是否應該更換 DMT 藥物」這一問題的思考。多發(fā)性硬化（MS）的殘疾累積可表現(xiàn)為兩種形式：復發(fā)相關(guān)惡化（RAW）或獨立于復發(fā)活動的進展（PIRA）。兩種形式反映了 MS 的兩種病理機制，急性炎癥與「陰燃炎癥」。

目前已經(jīng)獲批的 DMT 藥物都能有效減少急性炎癥，但對慢性炎癥和神經(jīng)變性的作用有限，而且這些藥物在疾病早期療效最佳，若太晚使用這些藥物中的任何一種，獲益的可能性將大幅降低。

在過去十年里，常將無疾病活動證據(jù)（NEDA）作為 MS 治療目標，近幾年 NEDA 治療目標不斷演進，為了捕捉炎癥反應和神經(jīng)變性的細微變化，腦容量、生物標記物（NFL、GFAP）以及認知功能均被考慮納入 NEDA 治療目標。目前臨床上有多種 DMT 藥物，包括單抗類、口服制劑和注射針劑，比較多個三期臨床試驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，單抗類藥物在抑制 MRI 活動（強化/新發(fā)病灶）和實現(xiàn) NEDA3 方面，較口服藥、注射針劑療效更佳。對于改善認知功能，部分 DMT 藥物也顯示出輕微療效。

現(xiàn)在有大量的研究，大部分是真實世界研究，試圖回答「早期高效治療是否比進階治療更有效」這一問題。研究表明越早啟動高效治療，患者越可能從中獲益。來自瑞典的一項研究證實，較晚啟動高效治療的患者出現(xiàn)殘疾進展的可能性更高。同樣，在挪威的一項研究發(fā)現(xiàn)，首次用藥選擇高效治療的患者更容易實現(xiàn) NEDA，而等到第三種藥物才使用高效治療的患者 NEDA 達標率顯著降低。因此，在考慮使用高效治療時，越早使用，尤其是將其作為一線治療，患者實現(xiàn) NEDA 的機會就更大。

對于不伴臨床癥狀的 MRI 新發(fā)病變是否應被視為復發(fā)這一問題，Augusto 教授認為不應該視為復發(fā)，但它是急性炎癥的證據(jù)，應進行仔細地臨床評估。在《2018 年多發(fā)性硬化指南》中也指出，在使用 DMT 藥物 1 年后，若出現(xiàn) ≥ 1 次復發(fā)或 ≥ 2 個 MRI 新病灶應考慮是否更換治療方案。

病例 2

第 2 個病例 患者自覺癥狀越來越嚴重，但臨床評估穩(wěn)定，MRI 穩(wěn)定無新發(fā)病灶，但有嚴重的皮層萎縮。目前有幾項研究試圖重新定義「MS 穩(wěn)定」這一概念。一項研究發(fā)現(xiàn) EDSS 0 分的 MS 患者 25 英尺步行時間在正常范圍，但與健康對照相比，上肢功能、平衡功能更差，而且功能受損程度與 T2 病灶體積增加和丘腦體積減少相關(guān)。腦萎縮是 MS 患者不可忽略的一個特征，MS 患者腦萎縮速率明顯快于正常人群，健康對照的腦萎縮率為每年 0.2%-0.4%，未接受 DMT 治療的 MS 患者腦萎縮率為每年 1.5%-2%。腦萎縮嚴重的患者更容易出現(xiàn)殘疾進展，尤其是深部灰質(zhì)容積的丟失。既往研究表明，高效治療藥物不僅在減少復發(fā)和 MRI 活動方面更有效，在防止腦萎縮方面也有相似的趨勢。

病例 3

第三個病例也是臨床常遇到的場景，對于老年 MS 患者，應如何選擇合適的 DMT 藥物？年齡是否會影響 DMT 的療效和安全性？一方面，隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力減弱，呼吸道感染的易感性增加，慢性感染的復發(fā)風險增加，疫苗接種效應減弱，惡性腫瘤易感染增加，這些都是 DMT 藥物的潛在不良反應。另一方面，隨著時間推移，急性炎癥反應減少，DMT 藥物的療效相應降低。衰老也會影響先天性和獲得性免疫系統(tǒng)，免疫細胞抗感染能力降低，產(chǎn)生有效吞噬作用和分泌細胞因子的能力降低，T、B 細胞數(shù)量和抗原提呈功能降低，受體多樣性減少，但促炎反應、記憶細胞、自身抗體、與衰老相關(guān)的 B 細胞增加，這將進一步導致炎癥反應。

既往一項研究探討了多種 MS 藥物療效與年齡的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物有效性均在年輕患者中更高。另一項研究則討論了嚴重感染風險與 MS 病程和殘疾的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘疾評分較高的患者和年齡較大的患者感染的風險更高。綜合來看，對于老年患者，是應該適時停藥或降級治療，還是繼續(xù)高效治療，仍是一個沒有確切答案的問題，在這種情況下，仍需借助臨床判斷，討論風險和獲益，與患者共同做出決定。

小結(jié)

Augusto Miravalle 教授通過三個病例，回顧了過去二十年 DMT 藥物的進展，并引發(fā)了對目前臨床關(guān)注問題的思考。Augusto Miravalle 教授指出早期干預和高效治療會對 MS 病程產(chǎn)生重要影響。腦萎縮可以預測未來發(fā)生殘疾進展的可能性，臨床不可忽視。最后從療效和安全性兩方面分析說明老年 MS 患者的 DMT 治療選擇仍是一個值得進一步研究的問題。

本文整理｜譚紅梅

本文審核｜全超

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