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21種治療多發(fā)性硬化癥(MS)的藥物

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月12日 12:18

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多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的自身免疫病，是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最常見的免疫介導的疾病。導致一系列體征和癥狀，包括身體，精神和精神疾病。特定癥狀可能包括復視，一只眼睛失明，肌肉無力，感覺不適或協(xié)調。

1868年，多發(fā)性硬化癥由Jean-Martin Charco 首次描述。2018年5月11日，中國國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，多發(fā)性硬化被收錄。

盡管尚無治愈多發(fā)性硬化癥的方法，但已證明多種療法有幫助。治療的主要目的是在發(fā)作后恢復功能，預防新發(fā)作和預防殘疾。

治療藥物

1、甲潑尼龍（Methylprednisolone，MPL）

即甲基強的松龍：皮質類固醇藥物，用于抑制免疫系統(tǒng)和減少炎癥。多發(fā)性硬化癥急性發(fā)作期間，大劑量靜脈注射皮質類固醇是常用的治療方法，口服皮質類固醇似乎具有相似的療效和安全性。盡管通常在短期內可有效緩解癥狀，但皮質類固醇激素治療似乎對長期恢復無重大影響。對血漿皮質激素無反應的嚴重發(fā)作的后果可能是可以治療的。

復發(fā)性多發(fā)性硬化（RRMS）

2、干擾素-β-1a（interferon-β-1a，IFN-β-a）

干擾素-β-1a 是一種細胞因子干擾素用于治療家族多發(fā)性硬化（MS）。有聲稱干擾素可使MS復發(fā)率降低約18-38％，聲稱干擾素如果提早開始并在疾病期間持續(xù)下去，可能會減慢疾病的進展。尚未證明干擾素β會減慢殘疾的進展。干擾素不能治愈MS，尚無已知的治愈方法。以下為不同品牌的干擾素-β-1a：

2.1 Avonex ：1996年在美國和1997年在歐洲獲得批準，并在全球80多個國家注冊。它是美國最早治療MS的干擾素，約占整個市場的40％，在歐洲，約占整個市場的30％。它是由Biogen 生物技術公司生產(chǎn)的，最初根據(jù)美國的《孤兒藥法案》受到競爭保護。Avonex以三種配方出售：需要復原的凍干粉末，預混合的液體注射器套件和一支筆；通過肌肉注射每周一次。

2.2 Rebif（利比） ：是一種疾病改良藥物（DMD），用于在臨床分離的綜合征以及復發(fā)型多發(fā)性硬化癥的情況下治療多發(fā)性硬化癥，與人體產(chǎn)生的干擾素β蛋白相似。根據(jù)《孤兒藥法案》的規(guī)定，是由默克雪蘭諾公司和輝瑞公司在美國共同銷售的。

1998年在歐洲獲得批準2002年在美國獲得批準2005年在中國獲批，目前售價660元（22μg(6MIU)/預充式/支）

此后，它已在包括加拿大和澳大利亞在內的全球90多個國家/地區(qū)獲得批準。2016年1月起，EMD Serono在美國就擁有Rebif的獨家權利。Rebif 每周通過皮下注射給藥 3次，并且可以在室溫下保存長達30天。

2.3 CinnoVex ：伊朗以生物類似藥產(chǎn)。以凍干粉形式并與注射用蒸餾水一起出售。Cinnovex是由Fraunhofer研究所與CinnaGen合作開發(fā)的，并且是Fraunhofer實驗室中首個被批準用作生物仿制藥/生物類似藥物的治療性蛋白質。有數(shù)項臨床研究證明CinnoVex和Avonex的相似性。目前，德國不倫瑞克的Vakzine Projekt Management（VPM）GmbH正在研究一種水溶性更高的變體。

2.4 Plegridy（peginterferon beta-1a）

Plegridy（聚乙二醇化干擾素β-1a）是唯一被批準用于復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）的聚乙二醇干擾素，于2014年首次獲得美國FDA批準。Plegridy已在60多個國家/地區(qū)有售。

3、干擾素-β-1b（interferon-β-1b，IFN-β-b）

干擾素-β-1b是干擾素家族中的一種細胞因子，用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的復發(fā)緩解型和繼發(fā)性進展型。被批準在第一次MS發(fā)作后使用。密切相關的是干擾素-β-1a ，也用于MS，其藥物特性非常相似。

商業(yè)品牌包括：

3.1 Betaferon / Betaseron（Bayer/拜爾收購先靈公司后獲得）3.2 Extavia（諾華制藥2009年推出）3.3 愛維治 (注射用重組人干擾素β-1b)3.4 倍泰龍（注射用重組人干擾素β-1b）德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co.KG，中國售價￥2950.00（0.3mg*5支）

4、格拉替雷（Glatiramer）

也稱為Copolymer 1，Cop-1或Copaxone，是用于治療多發(fā)性硬化癥的一種免疫調節(jié)藥物。醋酸格拉替雷在美國被批準用于減少復發(fā)的頻率，但不能減少殘疾的進展。觀察性研究（但不是隨機對照試驗）表明，它可以減少殘疾的進展。雖然確鑿多發(fā)性硬化的診斷需要有兩次或兩次以上癥狀和體征的病史，醋酸格拉替雷被批準用于治療預期診斷的首發(fā)，還用于治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。通過皮下注射給藥。

2010年，Cochrane審查得出結論，醋酸格拉替雷在“復發(fā)相關的臨床結果”中具有部分功效，但對疾病的進展沒有影響。格拉替雷被FDA批準用于減少復發(fā)的頻率，但不能減少殘疾的進展。2015年，Teva（梯瓦）開發(fā)了一種40mg長效制劑，將所需注射量減少到每周三劑。2015年，諾華子公司Sandoz（山德士）開始銷售Glatopa，這是最初的Teva 20 mg制劑的仿制藥版本，需要每天注射。2017年10月，F(xiàn)DA批準了仿制藥，該仿制藥由NATCO Pharma（納科）在印度生產(chǎn)，并由荷蘭的Mylan（邁蘭）進口和銷售。2018年2月，Sandoz（山德士）的仿制藥獲得了FDA的批準。

5、米托蒽醌（Mitoxantrone）

米托蒽醌是一種蒽醌類的抗腫瘤劑。

米托蒽醌用于治療轉移性乳腺癌，急性髓細胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤。它提高了患急性淋巴細胞白血病復發(fā)的兒童的存活率。米托蒽醌和潑尼松的組合被批準作為轉移性激素難治性前列腺癌的二線治療。直到最近，這種組合才是治療的第一線。更好的是多西紫杉醇和潑尼松的組合可提高生存率并延長無病期。米托蒽醌還用于治療多發(fā)性硬化癥（MS），特別是繼發(fā)性多發(fā)性硬化癥。在沒有治愈方法的情況下，米托蒽醌可有效地減緩繼發(fā)進展型MS的進程，并延長復發(fā)緩解型MS和進展復發(fā)型MS的復發(fā)間隔時間。

商業(yè)品牌包括：

5.1 恒恩 (注射用鹽酸米托蒽醌) ￥66.00（5mg）5.2 米西寧 (鹽酸米托蒽醌注射液)（5ml:5mg）

6、那他珠單抗 (Natalizumab)

納他珠單抗是重組α4-整合素(淋巴細胞表面的蛋白)單克隆抗體。用于治療多發(fā)性硬化癥和克羅恩氏病。他珠單抗可有效治療兩種疾病的癥狀，預防多發(fā)性硬化癥患者的復發(fā)，視力喪失，認知能力下降并顯著改善生活質量，以及增加緩解率并預防多發(fā)性硬化癥的復發(fā)。

2004年，納他珠單抗獲得美國FDA批準。單藥治療盡量避免進行性多灶性白質腦?。≒ML），會造成死亡。FDA沒有從市場上撤回該藥物，因為它的臨床益處大于所涉及的風險。

商業(yè)品牌包括：

6.1 Tysabri（以前命名ANTEGREN）

7、芬戈莫德（Fingolimod）

別名芬戈利德，商品名Gilenya，是諾華制藥開發(fā)的免疫調節(jié)藥物，主要用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）。芬戈莫德是一種鞘氨醇-1-磷酸受體(SP1) 調節(jié)劑，能隔離淋巴結中的淋巴細胞，阻止它們促進自身免疫反應。在兩年時間內，將復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的復發(fā)率降低了約一半。也可用于慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病。諾華（Novartis）公司開發(fā)的芬戈莫德是第一代S1P受體調節(jié)劑。

1992年，芬戈莫德由Yoshitomi Pharmaceuticals首次合成，代號為FTY720。

2010年9月，芬戈莫德成為美國FDA批準的第一種口服疾病緩解藥物，可減少復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的復發(fā)并延遲殘疾進展。

2011年3月，歐洲藥品管理局批準芬戈莫德在歐盟的使用。

2015年，專利局撤銷了諾華的專利聲明，2019年仿制藥即可進入市場。

S1P在控制淋巴細胞進出淋巴結方面起到重要的作用。在血循環(huán)和淋巴循環(huán)系統(tǒng)中流動的淋巴細胞會不斷進出淋巴結，而S1P是調節(jié)淋巴細胞遷移出淋巴結的信號。如果S1P受體的功能受到影響，淋巴細胞會因為無法識別遷移出淋巴結的信號，而在淋巴結中大量駐留。這因此會降低能夠遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細胞的數(shù)量，降低髓鞘的損傷。

雖然芬戈莫德在緩解MS發(fā)作方面表現(xiàn)出了顯著療效，但是它也具有較高的毒副作用。原因是S1P受體是一個受體家族，包含從S1P受體1（S1PR1）到S1P受體5（S1PR5）5種亞型。S1PR1是調節(jié)淋巴細胞離開淋巴結的主要受體，而其它受體亞型具有調節(jié)內皮細胞滲透性，以及心臟搏動頻率等作用。芬戈莫德對S1P受體的調節(jié)功能沒有選擇性，因此它可能導致心動過緩和黃斑水腫等嚴重副作用。

9、特立氟胺（Teriflunomide）

商品名Aubagio/奧巴捷，由賽諾菲銷售，是一種免疫調節(jié)藥物，是來氟米特的活性代謝物，通過阻斷二氫乳清酸酯脫氫酶抑制嘧啶合成，抑制快速分裂的細胞，包括活化的T細胞，這些細胞被認為可以驅動多發(fā)性硬化的疾病進程。與類似化療的藥物相比，特立氟胺可降低感染風險，因為它對免疫系統(tǒng)的作用有限。

2012年9月13日，特立氟胺獲得美國FDA批準。2013年8月26日，特立氟胺獲得歐盟批準。2018年8月06日，特立氟胺獲得中國批準上市。

10、富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF）

富馬酸二甲酯被認為具有免疫調節(jié)特性，而不會引起明顯的免疫抑制。由于不同的臨床試驗和現(xiàn)實世界的證據(jù)（或日常臨床）支持，醫(yī)學當局已批準DMF用于牛皮癬和多發(fā)性硬化癥。

2013年起，美國百健制藥的TECFIDERA(dimethyl fumarate)富馬酸二甲酯緩釋膠囊被用于復發(fā)性治療成人多發(fā)性硬化癥。Tecfidera是繼芬戈莫德、特立氟胺之后，全球上市的第3款口服多發(fā)性硬化癥藥物。2017年，DMF（商品名Skilarence的新口服制劑）已獲歐洲藥品管理局（EMA）批準，可在歐洲用作中度至重度斑塊狀牛皮癬的治療方法。商品名Fumaderm 的（FAE）在德國被單獨許可作為用于口服治療銀屑病。

11、阿侖單抗（Alemtuzumab）

治療慢性淋巴細胞性白血?。–LL）和多發(fā)性硬化癥的藥物。在多發(fā)性硬化癥中，通常僅在其他治療無效的情況下才建議使用，阿侖單抗于2001年在美國獲準用于醫(yī)療用途。2012年商品名為Campath 從美國和歐洲市場撤出，以準備針對多發(fā)性硬化癥的價格更高的商品名Lemtrada上市。

12、Ocrevus（Ocrelizumab）奧瑞 /奧美珠單抗

Ocrelizumab是一種人源化的抗CD20 單克隆抗體。它針對B淋巴細胞的 CD20標志物，因此是一種免疫抑制藥物。Ocrelizumab結合的表位與利妥昔單抗結合的表位重疊。由羅氏（Hoffmann–La Roche）的子公司Genentech發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，并以商品名Ocrevus進行銷售。

2017年3月，F(xiàn)DA批準用于治療多發(fā)性硬化癥，并且是首個FDA批準的用于MS的主要進行性藥物。在發(fā)布時，該藥物的定價為每年費用65,000美元（每年2次）。

13、 利妥昔單抗（美羅華）Rituximab （Rituxan）

利妥昔單抗，以商品名/美羅華Rituxan等銷售，是針對蛋白質CD20的嵌合單克隆抗體，其主要存在于免疫系統(tǒng)B細胞的表面。利妥昔單抗用于治療某些自身免疫疾病和癌癥。

在臨床實踐中，利妥昔單抗被廣泛用于治療進展性/原發(fā)性/復發(fā)性多發(fā)性硬化。

14、西尼莫德（Siponimod) Mayzent

西尼莫德/西波尼莫德是一種選擇性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體特定亞型的調節(jié)劑，其用于多發(fā)性硬化（MS）,在治療繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥（SPMS），Siponimod可降低致殘率和MS復發(fā)的風險，這是一種獨立于急性復發(fā)而發(fā)生的多發(fā)性硬化癥的進行性神經(jīng)系統(tǒng)衰退。Mayzent是過去15年來首個也是唯一1個專門批準用于活動性SPMS患者的治療藥物。

2019年3月，美國FDA批準瑞士諾華制藥（Novartis）的Mayzent（siponimod），用于復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）成人患者的治療，包括活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。

15、克拉屈濱 (Cladribine)

商品包括Leustatin、Mavenclad等，化學名2-氯脫氧腺苷(2-CdA），作為嘌呤類似物，它是一種合成化學療法劑，靶向淋巴細胞并選擇性地抑制免疫系統(tǒng)。用于治療的多毛細胞白血病（HCL），B細胞慢性淋巴細胞性白血病和復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）。

2017年以來，克拉屈濱在歐洲，阿聯(lián)酋，阿根廷，智利，加拿大和澳大利亞被批準作為RRMS的口服制劑（10毫克片劑）。2019年3月，克拉屈濱在美國被批準用于活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）。

16、拉喹莫德（Laquinimod）

拉喹莫德是由Active Biotech和Teva開發(fā)的一種實驗性免疫調節(jié)劑，以治療多發(fā)性硬化癥（MS）。拉喹莫德是Active Biotech失敗的實驗性免疫調節(jié)劑Roquinimex（Linomide）的繼承者。

2011年，Teva宣布其涉及拉喹莫德的臨床試驗失敗了，無法顯著降低安慰劑以外患者的MS復發(fā)。但是，上述III期試驗的最終結果證明，口服復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者每天口服一次口服拉喹莫德可減慢殘疾的進展并降低復發(fā)率。2013年5月7日，拉喹莫德（Laquinimod）被俄羅斯衛(wèi)生部批準，商品名Nerventra，用于復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）的治療。

17、 Kesimpta（ofatumumab）奧法木單抗

奧法木單抗（ofatumumab）是新一代的B細胞耗竭劑，具有更快速的B細胞耗竭作用并保留免疫力的有利安全特性，同時具有每月一次皮下注射進行自我給藥的便利性。

Kesimpta是Ocrevus（Ocrelizumab）奧美珠單抗的競爭品種

18、Ponvory（Ponesimod）

Ponesimod 是一款口服S1P1（特異性鞘氨醇-1-磷酸受體1）調節(jié)劑。Ponvory是FDA批準的第一個也是唯一1個針對已上市口服療法進行對照研究的口服疾病修正療法。與Aubagio（特立氟胺）相比，Ponvory在降低年復發(fā)率方面顯示出優(yōu)越療效（年復發(fā)率減少近1/3）。

20、BRIUMVI?（ublituximab-xiiy）是一種新型單克隆抗體，靶向表達 CD20 的 B 細胞上的獨特表位。使用單克隆抗體靶向 CD20 已被證明是治療自身免疫性疾?。ㄈ?RMS）的重要治療方法。BRIUMVI 的獨特設計使其缺少通常在抗體上表達的某些糖分子。去除這些糖分子（一種稱為糖工程的過程）可以在低劑量下有效去除 B 細胞。

其他

超過50％的多發(fā)性硬化患者癥使用輔助藥物和替代藥物，盡管百分比取決于替代藥物的定義。MS患者使用治療方法包括其他免疫抑制劑如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A等，能減輕多發(fā)性硬化的癥狀。對癥治療的藥物，包括減輕痙攣，尿潴留等。以及其他的一些方法：維生素D，雌三醇，瑜伽，按摩，針刺，草藥等。

21、Fleqsuvy? (baclofen oral suspension) 濃縮配方巴氯芬口服混懸液 是一種葡萄味的巴氯芬口服混懸劑，經(jīng) FDA 批準用于治療多發(fā)性硬化癥引起的痙攣，特別是用于緩解屈肌痙攣和伴隨的疼痛、陣攣和肌肉僵硬。它也可能對患有脊髓損傷和其他脊髓疾病的患者具有一定的價值。

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